引言：科创板新政下的必贝特医药上市之路
科创板第五套标准重启与未盈利生物医药企业的机遇
近期，中国证监会强调，将持续加大对科技创新和新质生产力发展的支持力度，其中包括支持优质的、尚未盈利的科技企业发行上市，并稳妥地恢复科创板第五套上市标准的应用。截至2025年3月24日，已有20家企业通过该标准成功登陆科创板。
必贝特医药的上市申请与研发风险提示
在此背景下，广州必贝特医药股份有限公司（以下简称“必贝特”）也计划采用第五套上市标准，进军科创板。然而，这家同样属于生物医药行业的公司，在其招股书中坦承，目前尚无获批上市销售的药品，其研发过程存在不确定性。
估值疑云：康盛药业入股的影响
值得关注的是，2015年12月，广州康盛药业科技有限公司（以下简称“康盛药业”）曾增资入股必贝特。随后，在2016年末必贝特吸收合并广州科擎新药开发有限公司（以下简称“科擎开发”）时，其估值主要参考了康盛药业当时的入股价格。这一操作使得必贝特的估值提升超过两千万元，甚至高于其后两次增资入股的价格。这引发了市场对于其估值合理性的质疑。
信息披露争议：BEBT-503的研发进度与市场竞争
此外，必贝特在招股书中声称，截至2023年6月1日，全球范围内尚无与BEBT-503类似的药物上市。但事实上，早在2020年，印度制药公司Zydus Lifesciences Limited (以下简称“Zydus”) 旗下的一款治疗非酒精性脂肪肝的新药就已获得印度药监局的批准。另外，还有一家药企在2024年3月宣传其一款治疗NASH的药物获得了美国FDA的加速批准。这使得必贝特的信息披露的准确性受到了质疑。
估值之谜：康盛药业入股与必贝特估值的提升
历次增资回顾：康盛药业、熊燕等人的参与
回顾必贝特的历史，其历次增资及股权转让中，康盛药业、熊燕以及陈校园等关键人物频繁出现，扮演着重要的角色。特别是在2016年末，必贝特吸收合并科擎开发时，其估值很大程度上依赖于康盛药业在2015年12月的增资入股价格，导致估值大幅提升，超过两千万元，甚至高于后来的两次增资入股价格。
康盛药业入股：估值提升的关键因素
从必贝特的历次增资中，我们可以看到康盛药业和熊燕的身影。根据2023年6月1日签署的招股说明书，熊燕是必贝特的副董事长。2012年1月，钱长庚出资设立了必贝特，当时的注册资本为200万元。
2014年8月，吴纯将其持有的60.8万元出资额转让给了熊燕，熊燕由此成为必贝特的第五大股东，持股比例为5%。2015年1月7日，必贝特进行了第二次增资，注册资本从1,216万元增加到1,280万元，新增的64万元全部由新股东康盛药业认缴。增资后，熊燕和康盛药业对必贝特的出资比例分别为4.75%和5%，合计9.75%。
2017年6月和9月，必贝特进行了第四次增资和股权转让，即吸收合并科擎开发。完成之后，熊燕成为第三大股东，持股10.46%；康盛药业为第七大股东，持股4.135%；陈校园为第八大股东，持股3.829%。此外，刘凯琳、房诤、曹甜三人也入股必贝特，他们都是熊燕的朋友。
2019年6月，必贝特进行了第五次增资，注册资本从4,891万元增加到7,891万元，新增的3,000万元由钱长庚、蔡雄、吴纯等多名股东认缴，其中康盛药业认缴107.7314万元，陈校园认缴99.7666万元，房诤认缴29.3373万元，熊燕认缴272.5301万元，罗红认缴360.8554万元。罗红是熊燕堂姐的女儿。
在必贝特第七次股权转让中，2020年1月17日，康盛药业将其持有的309.9743万元出资额以1,365.4243万元（即4.4元/1元注册资本）的价格转让给了陈景明。此后，康盛药业不再是必贝特的股东。
2020年6月，必贝特的注册资本从7,891万元增加到9,863.75万元，新增的1,972.75万元由A轮投资人认缴。A轮投资人按照必贝特投前估值8.5亿元、投后估值10.625亿元的价格增资（即10.77元/1元注册资本）。经过A轮融资，必贝特的估值增加了超过2亿元。
2021年6月，必贝特进行了第七次增资和第八次股权转让，陈景明将其持有的134.8388万元出资额以593.9596万元的价格转让给熊燕。同时，广州药擎投资合伙企业（有限合伙）以1,315.1666万元的价格认购了必贝特新增的1,095.9722万元注册资本。2021年7月，必贝特进行了第八次增资，约定本次增资方按照必贝特投前估值33亿元的价格增资（即30.1103元/1元注册资本）。
2021年8月和10月，必贝特又进行了第九次和第十次增资，增资方均按30.1103元/1元注册资本的价格增资。2021年12月，必贝特整体变更为股份有限公司。截至2021年12月31日，熊燕为第三大股东，持股比例为8.9479%；陈校园为第十二大股东，持股比例为2.2498%；罗红为第二十六大股东，持股比例为0.7741%。
历史上，必贝特共进行了十次增资，其中认缴的股东包括康盛药业、熊燕以及陈校园等人。截至2021年11月，必贝特的注册资本由最初的1,280万元增加到12,758.78万元，截至2021年7月，必贝特的投前估值增加到了33亿元。
此次申报科创板，必贝特选取的上市标准为预计市值不低于40亿元，截至2021年末估值38.42亿元。必贝特表示，其符合并适用《上海证券交易所科创板股票上市规则》第2.1.2条第一款第（五）项规定的上市标准，即预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。
必贝特称，其于2021年11月完成Pre-IPO轮（B轮）融资，投后估值38.42亿元。随着必贝特多项核心产品开发阶段的推进，必贝特上市后预计市值不低于人民币40亿元。
吸收合并科擎开发：估值基础与提升过程
在2016年末，必贝特吸收合并科擎开发时，其估值是如何确定的，这成为了一个“疑云”。监管层也对此表示关注。在2023年5月22日出具的《关于广州必贝特医药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函之回复报告》中，监管层要求必贝特说明必贝特和科擎开发股权估值的具体计算过程，相关参数选取是否合理，以及关联方康盛药业的入股价格是否具有公允性等问题。
对此，必贝特表示，在吸收合并涉及的股东权益计算及分配过程中，必贝特股权使用的估值金额为26,175万元，主要参考了康盛药业2015年12月入股必贝特的价格。具体估值过程如下：康盛药业于2015年12月投资入股必贝特，双方基于当时必贝特的经营情况进行了估计，约定以23,500万元（即18.36元/注册资本）作为投后的整体估值进行投资。2016年12月，必贝特与科擎开发的股东以康盛药业的入股价格作为估值基础，同时结合自上次估值时点至本次吸收合并时点期间，必贝特的公司经营和研发进展情况，将必贝特的估值提升至26,175万元。
2015年12月，必贝特股东会同意必贝特注册资本由1,216万元增加至1,280万元，新增注册资本64万元全部由新股东康盛药业认缴。康盛药业以货币方式缴纳的出资款1,175万元，入股价格为18.36元/注册资本，对应投后估值23,500万元。康盛药业入股价格的确定，是综合考虑了必贝特当时的经营情况、管线研发进度以及未来发展前景等因素后协商定价的结果，未损害必贝特及其他股东的利益，不存在显失公允的情形。
由此可见，必贝特称吸收合并科擎开发时，必贝特使用的估值系以康盛药业的入股价格为基础。且康盛药业向必贝特增资时，康盛药业实缴1,175万元，折合18.36元/注册资本，必贝特的估值提升至2.62亿元。
增资价格对比：后续融资低于康盛药业入股价格
在2015年12月，康盛药业是必贝特第二次增资的唯一股东，必贝特第三次增资系由资本公积-资本溢价转增注册资本，第四次增资系吸收合并科擎开发。
2019年6月19日，必贝特股东会同意注册资本由4,891万元增加至7,891万元，新增注册资本3,000万元，由钱长庚认缴736.8955万元、蔡雄认缴520.1221万元、吴纯认缴190.5626万元、王晓莺认缴56.22万元、康盛药业认缴107.7314万元、柳依认缴97.6301万元、陈校园认缴99.7666万元、房诤认缴29.3373万元、王麦宁认缴216.962万元、戈民认缴148.0396万元、顾子恬认缴25.5253万元、李少辉认缴70.4293万元、邹子健认缴67.3927万元、熊燕认缴272.5301万元、罗红认缴360.8554万元。
2019年8月12日，《验资报告》确认，截至2019年6月30日，必贝特已收到全体股东缴纳的新增注册资本（实收资本）合计3,000万元，出资方式均为货币。且在第五次增资前，必贝特发生第五次股转，股转后，其注册资本为4,891万元。2019年，必贝特吸收投资收到的现金为3,000万元。这说明，必贝特第五次增资的股东的入股价格，或为1元/注册资本。
2020年6月15日，必贝特股东会同意注册资本由7,891万元增加至9,863.75万元，新增注册资本1,972.75万元由A轮投资人认缴。A轮投资人与必贝特及钱长庚等18名原股东共同签署的《A轮增资协议》，A轮投资人按照必贝特投前估值85,000万元、投后估值106,250万元的价格增资（即10.77元/1元注册资本）。本次增资方合计出资21,250万元，其中1,972.75万元计入注册资本，19,277.25万元计入资本公积。
2021年6月11日，必贝特股东会同意注册资本由10,959.7222万元增加至11,755.7965万元。淄博盈科吉运创业投资合伙企业（有限合伙）、青岛盈科价值创业投资合伙企业（有限合伙）、淄博盈科圣辉创业投资合伙企业（有限合伙）等，与必贝特及钱长庚等27名原股东签订《B轮增资协议》，约定本次增资方按照公司投前估值330,000万元的价格增资（即30.1103元/1元注册资本）。
2015年12月，康盛药业向必贝特增资的价格为18.36元/注册资本。2019年6月，包括康盛药业、熊燕等在内的股东的入股价格或为1元/注册资本。直至2020年6月，包括熊燕在内的A轮投资人的入股价格为10.77元/注册资本，低于康盛药业的入股价格。
关联关系：湖南省肿瘤医院与必贝特
根据2023年6月1日签署的招股书，2020-2022年，湖南省肿瘤医院分别为必贝特的第二大、第四大、第五大供应商。同期，必贝特向湖南省肿瘤医院主要采购内容为研发服务，采购金额分别为583.88万元、457.67万元、661.27万元，同期交易占比分别为12.89%、5.98%、6.31%。近三年，湖南省肿瘤医院累计与必贝特交易1,702.82万元。
湖南省肿瘤医院是必贝特的第三方研发服务商，主要服务内容为根据项目试验方案开展临床试验，主要涉及项目为BEBT-908、BEBT-109、BEBT-209、BEBT-260。根据必贝特官网于2020年12月30日发布的信息，必贝特在北京召开了BEBT-908和BEBT-209两场临床试验方案研讨会。湖南省肿瘤医院欧阳取长教授（I期临床试验联合主PI）报告了I期临床试验安全性和初步药效学结果。必贝特董事长钱长庚代表申办方。
科学技术部政务服务平台显示，“BEBT-260在晚期实体瘤患者中的I期临床试验”项目，医疗机构组长单位是湖南省肿瘤医院，申办方为必贝特，科学研究的批准时间为2022年5月。
截至招股书签署日2023年6月1日，必贝特研发管线中的候选创新药BEBT-908、BEBT-209和BEBT-260等，均是核心技术平台应用的典型研发成果。在必贝特部分候选创新药的临床试验中，湖南省肿瘤医院为必贝特提供临床试验服务。
湖南省肿瘤医院控制的企业所管理的基金，系必贝特的股东之一。湖南湘医投必贝博源私募股权基金合伙企业(有限合伙)（以下简称“必贝博源”）成立于2021年10月21日。本次发行前，必贝博源持有必贝特104.1283万股，持股比例为0.2892%；本次发行后，必贝博源持有必贝特104.1283万股，持股比例为0.2314%。
必贝博源的执行事务合伙人以及基金管理人均为湖南省湘医投私募基金管理有限公司（以下简称“湘医投”），实际控制人为湖南省医疗健康产业投资管理股份有限公司（以下简称“湘医产投”）。截至2025年3月22日，湘医产投持有湘医投18.55%的股权。湖南省肿瘤医院是湘医产投的发起人，发起人类型为事业法人。
湖南省肿瘤医院持股的湘医产投，是必贝特股东必贝博源的基金管理人的实控人。必贝特的A轮投资人包括熊燕。必贝博源受让A轮投资人庄文卫持有的必贝特股权，并继承A轮投资人的权利义务。
2016年12月，必贝特吸收合并科擎开发，在吸收合并涉及的股东权益计算及分配过程中，股权使用的估值金额主要参考前次康盛药业2015年12月增资入股的价格。并且，必贝特与科擎开发的股东以康盛药业的入股价格作为估值基础，将必贝特的估值提升至26,175万元。且对比后面两次增资，2015年康盛药业增资入股的价格或更高。
在此情形下，湖南省肿瘤医院是必贝特的研发服务供应商，而湖南省肿瘤医院投资持股的湘医产投，是必贝特股东必贝博源的基金管理人的实控人。且必贝博源受让A轮投资人持有的必贝特股权，继承A轮投资人的权利义务。熊燕同样系必贝特的A轮投资人之一。
信息披露疑云：BEBT-503的市场前景与竞争格局
BEBT-503：治疗糖尿病合并NASH的潜力药物
近年来，随着肥胖、糖尿病等因素的加剧，国内非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者人数不断增加，催生了巨大的市场需求。本次上市，BEBT-503是必贝特的重要研发管线之一。这是一种高活性泛PPAR激动剂，主要用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。必贝特在招股书中称，截至招股书签署日（2023年6月1日），全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市。然而，这一说法可能存在信息披露问题。
市场竞争：全球首个药物的争议
根据招股书信息，BEBT-503是一种高活性泛PPAR激动剂，主要用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。必贝特于2022年9月在澳大利亚启动了BEBT-503的I期临床试验。2022年10月和2023年2月，BEBT-503在国内分别获准开展针对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病（包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎）、原发性胆汁性胆管炎的I期和II期临床试验。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核激素受体家族中的配体激活受体，包括三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。它们在调节脂肪酸摄取和氧化、脂质和碳水化合物代谢、血管生物学、炎症、细胞增殖和衰老中发挥重要作用。BEBT-503是一种高效且平衡的泛PPAR激动剂，通过有效激活这三种受体来调节关键的代谢、炎症和纤维化途径，用于治疗同时患有NASH的糖尿病患者以及NASH患者。
必贝特表示，截至2023年6月1日，全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市，国内也暂无针对糖尿病合并NASH适应症正在临床阶段的在研PPAR激动剂。但“全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市”的说法存在疑问。
印度Zydus的Saroglitazar Mg：已获批准的NAFLD药物
Zydus是一家领先的印度制药公司，也是一家全球医疗保健提供商。其业务范围涵盖从配方药到活性药物成分、动物保健产品到健康产品，致力于提供全面、完整的医疗保健解决方案。
2020年12月30日，Zydus宣布，其用于治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的药物Saroglitazar Mg已获得印度药品管制局(DCGI)的批准。Saroglitazar Mg成为首个在印度获批用于治疗非酒精性脂肪肝的药物。
相关论文也对Zydus的药物进行了分析。《沙格列扎治疗血脂异常的疗效和安全性：介入研究的系统评价和荟萃分析》指出，Saroglitazar是一种新型抗糖尿病药物，被批准用于治疗血脂异常。该药物是一种双PPARα/γ激动剂，通过改善血脂和血糖状况发挥作用。Saroglitazar由Zydus在印度合成（商品名Lipaglycn），并经印度药品监管总局(DCGI)批准，用于治疗糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症。且Saroglitazar与体重增加和水肿无关，因此被认为是一种更安全的药物。
必贝特的BEBT-503是一种高活性泛PPAR激动剂，主要用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。必贝特声称，截至2023年6月1日，全球尚无类似药物上市。然而，早在2020年，Zydus的药物Saroglitazar Mg就已在印度获批用于治疗非酒精性脂肪肝。
研发进度：BEBT-503的临床试验阶段
必贝特官网于2023年10月31日发布的信息显示，必贝特在澳大利亚成功完成了BEBT-503的I期临床试验，并正在国内启动健康志愿者的I期桥接试验，以及在随机、双盲、安慰剂对照条件下，治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的II期临床试验。
截至2025年3月22日，必贝特官网显示，BEBT-503健康人国内桥接试验处于启动阶段，治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病II期临床试验筹备启动中。这意味着，必贝特的BEBT-503药物可能仍处于II期临床试验阶段。
Madrigal的Rezdiffra：FDA加速批准的NASH疗法
另一家药企Madrigal Pharmaceuticals于2024年3月宣布，其用于治疗NASH的药物Rezdiffra获得了美国FDA的加速批准。Madrigal是一家生物制药公司，专注于提供非酒精性脂肪性肝炎的新型疗法。
2024年3月14日，Madrigal宣布，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动治疗成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎，且患者患有中度至晚期肝纤维化。该适应症的继续批准可能取决于正在进行的验证性试验中临床益处的验证和描述。Madrigal称，Rezdiffra成为第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（也称为“NASH”）的药物。
相比之下，必贝特的在研药物BEBT-503是一种高效且平衡的泛PPAR激动剂，用于治疗同时患有NASH的糖尿病患者以及NASH患者。必贝特表示，截至2023年6月1日，全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市。然而，在必贝特招股书签署日之后，制药公司Madrigal的治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物Rezdiffra取得了FDA的加速批准。Madrigal自称是第一个获得FDA批准用于治疗NASH的药物。而必贝特的在研药物BEBT-503可能仍处于II期临床试验阶段。
结论：挑战与机遇并存的必贝特医药
估值合理性与关联交易的拷问
综上所述，必贝特医药的上市之路并非一片坦途。公司在吸收合并科擎开发时，其估值主要参考了康盛药业之前的入股价格，而后续融资的价格却低于这一水平，这引发了市场对其估值合理性的质疑。与此同时，湖南省肿瘤医院既是必贝特的研发服务供应商，其关联方又持有必贝特的股份，这使得公司与供应商之间的关联交易备受关注。
信息披露的透明度与市场竞争的压力
此外，必贝特在招股书中关于“全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市”的表述，与实际情况存在出入。事实上，印度药企Zydus的药物已获批用于治疗非酒精性脂肪肝，而另一家药企Madrigal的药物也获得了FDA的加速批准。这表明必贝特在信息披露方面可能不够透明，同时也面临着日益激烈的市场竞争压力。
未来展望：创新药研发的机遇与风险
尽管面临诸多挑战，但必贝特医药作为一家创新药研发企业，仍然具有巨大的发展潜力。随着中国对科技创新和新质生产力的大力支持，以及科创板对未盈利生物医药企业的开放，必贝特有望借助资本市场的力量，加速其创新药的研发和上市进程。然而，创新药研发本身就具有高风险、长周期的特点，必贝特能否在激烈的市场竞争中脱颖而出，最终实现商业化成功，仍然充满着不确定性。